Ceramida-1-fosfat
| Substància química | tipus d'entitat química  |
|---|---|
| Rol | metabòlit |
La ceramida-1-fosfat o C1P (Ceramide-1-Phosphate) és un lípid pertanyent a la família dels fosfoesfingolípids.[1] Es podria considerar l'anàleg esfingoide de l'àcid fosfatídic (fosfolípid que consta d'una glicerina unida a dos àcids grassos i a un fosfat). La C1P és un dels metabòlits en el cicle de l'esfingomielina. Aquest cicle s'estén a altres esfingolípids per l'acció d'esfingomielinases, glicosilhidrolases i glicotransferases amb l'objectiu de produir noves oligoglucosilceramides.
La ceramida-1-fosfat es forma a partir de la ceramida per l'acció d'una ceramida-cinasa específica. Aquesta està vinculada a les esfingosines quinases, que sintetitzen esfingsina-1-fosfat. No obstant això, són diferents atesa l'especificitat dels enzims respecte dels substrats.[2]
La ceramida-1-fosfat i l'esfingosina-1-fosfat (E1P) es troben en concentracions similars en teixits animals. Per una banda, l'E1P es troba en concentracions d'entre 0.5 - 1 μM a la sang periférica i per una altra, la C1P es troba sobretot a la cara citosòlica de les membranes plasmàtiques. Mereix menció l'elevada concentració en què s'ha detectat la C1P (concretament la que té àcid palmític com a àcid gras) als macròfags, mastòcits i neutròfils.
El manteniment d'un equilibri apropiat entre els nivells de C1P i de ceramida és essencial per l'homeòstasi de cèl·lules i teixits. L'alteració de l'equilibri a causa de l'acumulació d'un o altre metabòlit pot provocar una disfunció metabòlica. De fet, s'ha descobert que en evitar l'acumulació de ceramida, la C1P bloqueja l'apoptosi.[3]
Per aquest motiu, l'activitat dels enzims que actuen en el metabolisme de la ceramida-1-fosfat i de la ceramida han de coordinar-se; per tal de poder garantir el correcte funcionament de les cèl·lules.
Història
[modifica]La ceramida-cinasa (CERK) va ser descoberta l'any 1989 en vesícules sinàptiques cerebrals per l'investigadora Sandra.M Bajjalieh i cotreballadors. Aquests van descriure la CERK com un lípid cinasa i es va demostrar que la seva activitat era específica per la conversió de la ceramida a la ceramida-1-fosfat.[4]
Després d'uns mesos, el 1990, Richard Kolesnick i MR Hemer van detectar la ceramida-1-fosfat en cèl·lules HL-60,[5] on es va demostrar que estava formada per la fosforilació de la ceramida derivada de l'esfingomielina per una cinasa que era funcional i físicament separable de la cinasa diacilglicerol. A partir d'aquí, varen demostrar que durant l'estimulació, la C1P es formava a partir de la ceramida derivada de l'esfingomielina i no de glicoesfingolípids.
Així doncs, tot i que la ceramida-1-fosfat va ser identificada fa més d'una dècada, les seves funcions biològiques potencials s'han anat descobrint durant els últims anys. A més, en cèl·lules animals, s'ha demostrat que la C1P només es deriva de la fosforilació de la ceramida mitjançant una activitat específica de la CERK.[4]
Estructura i Gènesi
[modifica]
La ceramida-1-fosfat s'estructura en tres components: un àcid gras (de 16 o 18 carbonis, generalment), una esfingosina (aminoalcohol insaturat de 18 carbonis) i un grup fosfat (proporcionat per una molècula d'ATP). Essent un lípid pertanyent a la família dels fosfoesfingolípids,[6] comparteix la seva estructura bàsica.
Pel que fa a la formació de la biomolècula, es produeixen una sèrie de reaccions entre els seus elements fins a donar lloc al lípid. En primer lloc, el grup amino, unit al segon carboni de l'esfingosina, reacciona amb el grup carboxil de l'àcid gras (concretament amb el grup -OH) originant així una forta unió entre ambdues molècules que rep el nom d'enllaç amida. En el procés s'allibera una molècula d'aigua. La nova molècula formada s'anomena ceramida i s'origina al reticle endoplasmàtic.[7]
Per acabar, l'àcid fosfòric (H3PO4) s'uneix a la ceramida per mitjà de la reacció d'un dels grups hidroxil de l'àcid fosfòric i l'hidroxil unit al carboni 1 de l'esfingosina, d'aquí el nom de la molècula. Aquest procés, regulat per l'enzim ceramida-cinasa (CERK), també té com a resultat l'alliberació d'una molècula d'aigua. La fosforilació de les ceramides té lloc a l'aparell de Golgi, a la cara trans (TGN, Trans Golgi Network).[8] Una proteïna de transport, la CPTP (ceramide-1-phosphate transfer protein) manté constants els nivells de C1P a la membrana del Golgi i la transfereix a altres compartiments cel·lulars si escau.[9]
Contràriament al que es podria imaginar, en el cas dels taixits animals la síntesi d'aquesta molècula no segueix la ruta biosintètica "de novo" de la ceramida i posteriorment és fosforilada; la ceramida-1-fosfat no es forma directament a partir dels seus components elementals sinó que és sintetitzada a partir d'una molècula d'esfingomielina, molt abundant en cèl·lules animals atès que troba en major o menor concentració a la membrana plasmàtica (especialment a la beina de mielina de les neurones).[10]
A través de la divisió de l'esfingomielina, catalitzada per l'esfingomielinasa, s'obté fosforilcolina i ceramida, que serà fosfatada mitjançant el procés anteriorment descrit.
Estudis recents suggereixen que la cardiolipina podria tenir un efecte estimulant sobre la formació de C1P a les cèl·lules.[11]
Funcions
[modifica]La ceramida-1-fosfat és alliberada per cèl·lules en mal estat i es creu que actua en la tria de cèl·lules progenitores per a òrgans "espatllats", les quals poden promoure la seva vascularització amb la possibilitat de funcionar en medicina regenerativa. Es coneixen diverses funcions de la ceramida-1-fosfat, en destaquen: biològiques, físiques i químiques.
Biològiques
[modifica]Aquest compost químic té una funció biològica important en la regulació de l'homeòstasi de les cèl·lules. Cal esmentar que aquesta funcó és antagònica a la de les ceramides. Conseqüentment, es requereix un equilibri entre les seves concentracions per la correcta estabilitat de la cèl·lula i del teixit. Si no existís aquest balanç es podria ocasionar la mala funcionalitat o la mort cel·lular.
La ceramida-1-fosfat també és un factor de creixement i supervivència cel·lular. Està relacionada amb l'estímul de síntesi de DNA i la divisió cel·lular mitjançant mecanismes que encara romanen desconeguts. Se suposa que aquests processos inclouen les proteïnes-cinases i les fosfoinositol 3-cinasa.
També està relacionada amb l'apoptosi, la mort regulada de la cèl·lula, que pot ser bloquejada per la ceramida-1-fosfat inhibint l'enzim esfingomielina fosfodiesterasa.[12]
Les funcions esmentades són molt diferents a aquelles exercides per altres fosfoesfingolípids i cal remarcar que són específiques, és a dir, només succeeixen en determinades cèl·lules.
Físiques
[modifica]La ceramida-1-fosfat proporciona, permet i facilita la fusió entre cèl·lules, és a dir, és fusogènica.
Químiques
[modifica]La C1P estimula la segregació d'àcid araquidònic mitjançant l'activació de la fosfolipasa A₂-alfa, fent de la ceramida-1-fosfat un mediador important en el procés d'inflamació. L'activació de l'enzim ocorre quan la ceramida-1-fosfat l'enllaça amb un ió Ca2+. Aquest fet provoca la translocació de l'enzim des d'un compartiment citosòlic fins a les membranes intracel·lulars on hi ha substrats fosfolipídics. En conseqüència, hi ha una resposta inflamatòria mediada per prostaglandines.
D'altra banda, la ceramida-1-fosfat també pot actuar de forma antiinflamatòria quan enllaça unes molècules determinades, amb ajuda de receptors específics, a la superfície de la membrana cel·lular. Aquest procés s'ha estudiat in vitro i es creu que l'antiinflamació es dona gràcies a la ceramida formada com a conseqüència de la hidròlisi de la ceramida-1-fosfat a la membrana plasmàtica.[2]
Càncer i obesitat
[modifica]S'ha demostrat que la C1P es troba involucrada en el creixement, la migració i la supervivència de cèl·lules canceroses. No obstant això, encara no se sap si participa en el càncer associat a la inflamació.
La CERK es troba més expressada del normal en presència d'un càncer de pit i s'associa amb un mal pronòstic. A més, també es troba involucrada en la migració i la invasió de cèl·lules del càncer de pàncrees. En un futur, s'espera que el control farmacològic de les activitats d'aquests esfingolípids pugui inhibir o prevenir la metàstasi del càncer.
En el cas de l'obesitat, els experiments amb animals han demostrat que l'eliminació de la CERK suposa la desaparició de les citocines inflamatòries associades a les dietes altes en greixos i torna la senyalització d'insulina a la normalitat. Finalment, la CERK també pot regular la biogènesi dels lipid droplets.[2]
Tècniques d'anàlisi
[modifica]L'anàlisi de la ceramida-1-fosfat es pot realitzar a partir de diversos mètodes. Alguns d'ells són a través d'una espectrometria de masses (MALDI-TOF)[13] o mitjançant una cromatografia líquida d'alta resolució (HPLC) en combinació amb una espectrometria de masses en tàndem (LC-MS/MS) i una ionització per electrospray. Tanmateix, hi ha un mètode popular basat en la utilització d'un tractament alcalí fort per a escindir glicolípids i, seguidament, la neutralització per tal d'evitar la sobreestimació macroscòpica dels nivells de ceramida-1-fosfat.[14]
Referències
[modifica]- ↑ Nelson, D; Cox, M; Lehninger, A. Principles of biochemistry (en anglès). 7ª. Nova York: Freeman & Company, 2017, p. 360 [Consulta: 22 octubre 2019].
- ↑ 2,0 2,1 2,2 «Ceramide-1-Phosphate». Arxivat de l'original el 2019-10-14. [Consulta: 15 octubre 2019].
- ↑ Granado, Maria H; Gangoiti, Patricia; Ouro, Alberto; Arana, Lide; Gómez-Muñoz, Antonio. «4». A: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids (en anglès). 1791. Science Direct, abril 2009, p. 263-272 [Consulta: 19 octubre 2019].
- ↑ 4,0 4,1 Marcu, Andreea C; Chalfant, Charles E «Ceramide-1-phosphate, a new bioactive sphingolipid in regulating cell signaling» (en anglès). Future Lipidology, 2, 1, 2-2007, pàg. 75–84. DOI: 10.2217/17460875.2.1.75. ISSN: 1746-0875 [Consulta: 23 octubre 2019].[Enllaç no actiu]
- ↑ E. Chalfant, Charles; Spiegel; Sarah «Sphingosine 1-phosphate and ceramide 1-phosphate: expanding roles in cell signaling» (en anglès). The Company of Biologists. Journal of Cell Science, 2005, pàg. 4605-4612. DOI: 10.1242/jcs.02637. ISSN: 1477-9137 [Consulta: 23 octubre 2019].
- ↑ Newsholme, E; Leech, T. Functional Biochemistry in Health and Disease (en anglès). Hoboken: Wiley-Blackwell, 2011, p. 243 [Consulta: 21 octubre 2019].
- ↑ Palacios, E; Miró, M.J.; Carrizosa, M.C. (en castellà) Ceramida y apoptosis. Anales de la Real Academia de Doctores de España, 8, 2004, pàg. 122 [Consulta: 20 octubre 2019].
- ↑ Hoeferlin, L. Alexis; Chalfant, Charles E.; Wijesinghe, Dayanjan S. (en anglès) The Role of Ceramide-1-Phosphate in Biological Functions, 215, 14-09-2017, pàg. 153-166 [Consulta: 23 octubre 2019].
- ↑ «UniProtKB - Q5TA50 (CPTP_HUMAN)» (en anglès), 16-10-2019. [Consulta: 24 octubre 2019].
- ↑ Mckee, T; Mckee, J. Bioquímica. Las bases moleculares de la vida. 5ª. McGraw-Hill Interamericana, 2014, p. 349-353. ISBN 9780199920464 [Consulta: 23 octubre 2019].
- ↑ Matsuzaki, Wataru; Takahashi, Hiromasa; Nakamura, Hiroyuki; Murayama, Toshihiko (en anglès) Effects of Glycerophospholipids on Ceramide Kinase Activity: Cardiolipin-Affected Cellular Formation of Ceramide-1-phosphate. Biological and Pharmaceutical Bulletin, 39, 10, 29-07-2016, pàg. 1712-1713. PMID: 27725450 [Consulta: 23 octubre 2019].
- ↑ Litwack, G. Human Biochemistry and Disease (en anglès). Los Angeles: Elsevier, 2008, p. 220-225.
- ↑ Yamashita, Ryouhei; Tabata, Yumika; Iga, Erina; Nakao, Michiyasu; Sano, Shigeki «Analysis of Molecular Species Profiles of Ceramide-1-phosphate and Sphingomyelin Using MALDI-TOF Mass Spectrometry» (en anglès). Lipids, 51, 2, 01-02-2016, pàg. 263–270. DOI: 10.1007/s11745-015-4082-0. ISSN: 1558-9307 [Consulta: 14 octubre 2019].
- ↑ «Ceramide-1-Phosphate». Arxivat de l'original el 2019-10-14. [Consulta: 15 octubre 2019].