Inhibidor de la proteïna quinasa

Modelatge homologia i acoblament de lligants de proteïna quinasa activada

Un inhibidor de proteïna quinasa (PKI) és un tipus d'inhibidor enzimàtic que bloqueja l'acció d'una o més proteïnes cinases. Les proteïnes quinases són enzims que fosforilen (afegeixen un grup fosfat o PO₄) a una proteïna i poden modular la seva funció.

Els grups fosfat s'afegeixen generalment als aminoàcids serina, treonina o tirosina de la proteïna. La majoria de les cinases actuen tant sobre la serina com sobre la treonina, les tirosina cinases actuen sobre la tirosina i una sèrie (cinases de doble especificitat) actuen sobre les tres. També hi ha proteïnes cinases que fosforilen altres aminoàcids, incloses les histidina cinases que fosforilen els residus d'histidina.

La fosforilació regula molts processos biològics i els inhibidors de la proteïna cinasa es poden utilitzar per tractar malalties degudes a proteïnes cinases hiperactives (incloses les cinases mutants o sobreexpressades en càncer) o per modular les funcions cel·lulars per superar altres factors de malaltia.

Ús clínic

Els inhibidors de la cinasa com el dasatinib s'utilitzen sovint en el tractament del càncer i la inflamació.^[1]

Alguns dels inhibidors de la cinasa utilitzats en el tractament del càncer són inhibidors de les tirosina cinases.^[2] L'eficàcia dels inhibidors de la cinasa en diversos càncers pot variar d'un pacient a un altre.^[3]

Exemples

Hi ha diversos fàrmacs llançats o en desenvolupament que tenen com a objectiu les proteïnes quinases i els receptors que les activen:

Nom	Objectiu	Companyia	Classe	Aprovació FDA
Adavosertib	WEE1	AstraZeneca	Molècula petita	no encara^[4]
Afatinib	EGFR/ErbB2	Boehringer Ingelheim	Molècula petita	2013
Axitinib	VEGFR1/VEGFR2/VEGFR3/PDGFRB/c-KIT	Pfizer	Molècula petita	2012
Bosutinib	Bcr-Abl / SRC	Pfizer	Molècula petita	2012
Cetuximab	EGFR	Imclone / BMS	Monoclonal antibody	2006
Cobimetinib	MEK	Exelixis / Genentech-Roche	Molècula petita	2015
Crizotinib	ALK/Met	Pfizer	Molècula petita	2011
Cabozantinib	RET/MET/VEGFR2	Exelixis	Molècula petita	2012
Dacomitinib	EGFR/ErbB2/ErbB4	Pfizer	Molècula petita	2018
Dasatinib	multiple targets	BMS	Molècula petita	2006
Entrectinib	TrkA/TrkB/TrkC/ROS1/ALK	Ignyta	Molècula petita	2012
Erdafitinib	FGFR	Janssen	Molècula petita	2018 ^[5]
Erlotinib	EGFR	Genentech	Molècula petita	2004
Fostamatinib	Syk	Rigel Pharmaceuticals / AstraZeneca	Molècula petita	no encara^[6]
Gefitinib	EGFR	AstraZeneca	Molècula petita	2003
Ibrutinib	BTK	Pharmacyclics	Molècula petita	2013
Imatinib	Bcr-Abl	Novartis	Molècula petita	2001 ^[7]
Lapatinib	EGFR/ErbB2	GSK	Molècula petita	2007
Lenvatinib	VEGFR2	Eisai Co.	Molècula petita	2015
Mubritinib	?	Takeda	Molècula petita	no encara
Nilotinib	Bcr-Abl	Novartis	Molècula petita	2007
Pazopanib	VEGFR2/PDGFR/c-kit	GlaxoSmithKline	Molècula petita	2009
Pegaptanib	VEGF	OSI/ Pfizer	RNA Aptamer	2004
Ruxolitinib	JAK	Incyte	Molècula petita	2011
Sorafenib	multiple targets	Onyx / Bayer	Molècula petita	2005
Sunitinib	multiple targets	SUGEN / Pfizer	Molècula petita	2006
SU6656	Src, others	SUGEN	Molècula petita	no aprovat
Tucatinib	HER2	Seattle Genetics	Molècula petita	2020
Vandetanib	RET/VEGFR/EGFR	AstraZeneca	Molècula petita	2011
Vemurafenib	BRAF	Roche	Molècula petita	2011

Referències

↑ The Journal of Clinical Investigation, 125, 5, 5-2015, pàg. 1780–1789. DOI: 10.1172/JCI76094. PMC: 4463189. PMID: 25932675.
↑ «Definition of tyrosine kinase inhibitor - NCI Dictionary of Cancer Terms» (en anglès). Arxivat de l'original el 2008-05-11.
↑ Jänne, Pasi A.; Gray, Nathanael; Settleman, Jeff Nature Reviews Drug Discovery, 8, 9, 2009, pàg. 709–23. DOI: 10.1038/nrd2871. PMID: 19629074.
↑ «Clinical trials using WEE1 inhibitor AZD1775» (en anglès). National Cancer Institute. [Consulta: 20 abril 2018].
↑ «Janssen announces U.S. FDA breakthrough therapy designation for erdafitinib in the Treatment of metastatic urothelial cancer» (en anglès). Johnson and Johnson, 15-03-2018. [Consulta: 20 abril 2018].
↑ Bajpai, M IDrugs, 12, 3, 2009, pàg. 174–85. PMID: 19333898.
↑ «FDA Grants Imatinib (Gleevec) Full Approval for Adjuvant Treatment of GIST» (en anglès).

[1] The Journal of Clinical Investigation, 125, 5, 5-2015, pàg. 1780–1789. DOI: 10.1172/JCI76094. PMC: 4463189. PMID: 25932675.

[urlDefinition_of_tyrosine_kinase_inhibitor_-_NCI_Dictionary_of_Cancer_Terms-2] «Definition of tyrosine kinase inhibitor - NCI Dictionary of Cancer Terms» (en anglès). Arxivat de l'original el 2008-05-11.

[3] Jänne, Pasi A.; Gray, Nathanael; Settleman, Jeff Nature Reviews Drug Discovery, 8, 9, 2009, pàg. 709–23. DOI: 10.1038/nrd2871. PMID: 19629074.

[4] «Clinical trials using WEE1 inhibitor AZD1775» (en anglès). National Cancer Institute. [Consulta: 20 abril 2018].

[5] «Janssen announces U.S. FDA breakthrough therapy designation for erdafitinib in the Treatment of metastatic urothelial cancer» (en anglès). Johnson and Johnson, 15-03-2018. [Consulta: 20 abril 2018].

[6] Bajpai, M IDrugs, 12, 3, 2009, pàg. 174–85. PMID: 19333898.

[urlFDA_Grants_Imatinib_(Gleevec)_Full_Approval_for_Adjuvant_Treatment_of_GIST-7] «FDA Grants Imatinib (Gleevec) Full Approval for Adjuvant Treatment of GIST» (en anglès).

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]