El setge de Tessalònica per les forces de l'Imperi Otomà, governat pel soldà Murat II, es produí entre el 1422 i el 1430 i acabà amb la caiguda de Tessalònica en mans dels turcs. La ciutat restaria sota el jou turc durant cinc segles, fins a la seva incorporació al Regne de Grècia el 1912.
Tessalònica ja havia estat sota control otomà entre el 1387 i el 1403, però el caos de l'interregne otomà havia propiciat el seu retorn a l'Imperi Romà d'Orient com a compensació per l'ajuda brindada per l'emperador Manuel II Paleòleg a Süleyman Çelebi, un dels candidats al tron otomà.[1] Tanmateix, el 1422, Murat investí Tessalònica en represàlia pel suport de Constantinoble a Mustafà Çelebi, un pretendent rival. Com que no tenia ni tropes ni recursos suficients per defensar la ciutat, el dèspotaAndrònic Paleòleg la cedí a la República de Venècia el setembre del 1423. Els esforços dels venecians per convèncer el soldà de reconèixer-los com a posseïdors de Tessalònica foren debades, car Murat es considerava l'amo legítim de la ciutat i veia els venecians com a intrusos en els seus dominis. La disputa conduí a un bloqueig de Tessalònica pels otomans, que de tant en tant escalava amb assalts directes contra la ciutat.[2] De totes maneres, la major part de les hostilitats foren incursions als respectius territoris dels combatents als Balcans i les illes de l'Egeu. Els venecians no reeixiren en els seus intents de pressionar el soldà bloquejant els Dardanels a Gal·lípoli.
Amb el temps, l'odi dels habitants grecs cap als seus governants italians va dividir i minar la resistència de la ciutat assetjada. Els otomans, amb el soldà al capdavant, van acabar conquerint la ciutat el 29 de març del 1430.[3]
Amb el domini d'aquesta ciutat, els turcs van assegurar definitivament el seu domini sobre Macedònia i van avançar lliurement sobre el centre i el sud de l'actual Grècia, saquejant-ho tot al seu pas. Al seu torn també van avançar cap a l'oest, on Murat II va xocar a les muntanyes d'Albània amb la resistència del guerriller Skanderbeg.