Maresca va començar a jugar a les categories inferiors de l'AC Milan, des d'on va marxar al planter del Cagliari Calcio. Amb divuit anys va fitxar pel West Bromwich Albion anglès, on va jugar durant dos temporades al primer equip.
El gener del 2000 va tornar a Itàlia per fitxar per la Juventus FC per 4,3 milions de lliures esterlines. No va arribar a destacar a la Juve, sent cedit l'octubre de 2000 al Bologna FC.
Va tornar a la Juventus, però només hi restà una temporada, fitxant pel Piacenza Calcio, que només va adquirir una part dels drets del jove jugador. Aquella temporada el Piacenza va perdre la categoria, fet que va aprofitar la Juventus per adquirir la seva part dels drets sobre Enzo Maresca.
La temporada 2004-05 va ser cedit a l'ACF Fiorentina, que només comprà el 50% dels drets sobre el futbolista per 5 milions d'euros. Maresca tornà a la Juventus a l'estiu de 2005, però va ser per fitxar pel Sevilla FC. L'any 2009 abandonà el club andalús i fitxà per l'Olympiakos FC on va restar una temporada.