Proteïna Tamm Horsfall

proteïna Tamm Horsfall
Estructures disponibles PDB Cerca ortòloga: PDBe RCSB Llista de codis id de PDB 4WRN
Identificadors
Àlies	UMOD (HUGO), ADMCKD2, FJHN, HNFJ, HNFJ1, MCKD2, THGP, THP, uromodulin, ADTKD1
Identif. externs	OMIM: 191845   MGI: 102674   HomoloGene: 2522   GeneCards: UMOD   OMA: UMOD - orthologs
Malalties relacionades genèticament
hipertensió arterial, nefropatia, autosomal dominant medullary cystic kidney disease with hyperuricemia
Localització del gen (humà) Cromosoma: 16 (humà) Banda 16p12.3 Inici 20.333.051 bp Fi 20.356.301 bp
Localització del gen (ratolí) Cromosoma: 7 (ratolí) Banda 7 F2|7 63.88 cM Inici 119.061.934 bp Fi 119.078.505 bp
Patró d'expressió d'ARN Bgee humà ratolí (ortòleg) Més explicacions medul·la renal túbul renal metanephric glomerulus  cos del pàncrees  human kidney  epithelium of colon  uretra vesícula biliar bone marrow cells  body of stomach  Més explicacions human kidney  right kidney  distal tubule  Ascending limb of loop of Henle  thick ascending limb of loop of Henle  thin ascending limb of loop of Henle  convoluted tubule  túbul contort distal túbul contort proximal primary visual cortex  Més referències a dades d'expressió BioGPS Més referències a dades d'expressió
Ontologia genètica Funció molecular calcium ion binding  IgG binding  Component cel·lular cell projection  spindle pole  membrana  membrana plasmàtica  regió extracel·lular  membrana plasmàtica basolateral  membrana plasmàtica apical  ciliary membrane  component ancorat de la membrana  exosoma extracel·lular  component extrínsec de la membrana  Golgi lumen  Cili  Procés biològic leukocyte cell-cell adhesion  chemical homeostasis  heterophilic cell-cell adhesion via plasma membrane cell adhesion molecules  excreció  metanephric distal convoluted tubule development  metanephric ascending thin limb development  cellular defense response  neutrophil migration  metanephric thick ascending limb development  negative regulation of cell population proliferation  protein N-linked glycosylation via asparagine  ion homeostasis  Fonts: Amigo / QuickGO
Ortòlegs Espècies Humà Ratolí Entrez 7369 22242 Ensembl ENSG00000169344 ENSMUSG00000030963 UniProt P07911 Q91X17 RefSeq (ARNm) NM_001008389 NM_001278614 NM_003361 NM_001378232 NM_001378233 NM_001378234 NM_001378235 NM_001378237 NM_001278605 NM_009470 RefSeq (proteïna) NP_001008390 NP_001265543 NP_003352 NP_001365161 NP_001365162 NP_001365163 NP_001365164 NP_001365166 NP_001265534 NP_033496 Localització (UCSC) Chr 16: 20.33 – 20.36 Mb Chr 7: 119.06 – 119.08 Mb Cerca a PubMed
Wikidata
Veure/Editar gen humà Veure/Editar gen del ratolí

Esquema del túbul renal i del seu subministrament vascular. (La nansa de Henle s'aprecia en el centre a l'esquerra).

La proteïna Tamm Horsfall (TPH o uromodulina) és la proteïna més abundant en l'orina normal, una glicoproteïna que en l'ésser humà està codificada pel gen UMODE. La seva excreció en l'orina depèn del trencament (proteòlisi) dels ectodominis de l'ancoratge glicosil-fosfatidil-inositol, que es troba a la superfície luminal de les cèl·lules de l'ansa de Henle i al túbul C distal. La uromodulina pot actuar com a inhibidor de la cristal·lització constitutiva del calci en els líquids renals. La uromodulina a l'excreció de l'orina pot proporcionar una defensa contra les infeccions del tracte urinari causades per bacteris patògens.

Genòmica

Diagrama d'un microscopi electrònic de transmissió

Els defectes en aquest gen estan associats a trastorns autosòmics dominants a nivell renal, com ara la malaltia renal quística medul·lar-2 (MCKD2) i la nefropatia hiperuricèmica juvenil familiar (FJHN). Aquests trastorns es caracteritzen per l'aparició d'hiperuricèmia, gota i insuficiència renal progressiva.

La mutació en el gen UMODE determina l'acumulació de la uromodulina mutada formant masses globulars dins del citoplasma de les cèl·lules epitelials de la branca gruixuda ascendent de la nansa de Henle i del túbul C distal.

Aquests dipòsits d'uromodulina expliquen que l'excreció urinària de la proteïna mutada s'hagi trobat disminuïda en els pacients amb nefropatia familiar associada a una mutació en el gen UMODE. Aquesta mutació al no ocasiona una disminució en la síntesi de la proteïna sinó que afecta el transport intracel·lular de la mateixa fins a la membrana plasmàtica. La troballa de dipòsits de la proteïna mutada en el reticle endoplasmàtic recolza aquesta hipòtesi. Els cúmuls intracitoplasmàtics de la proteïna, quan s'analitzen mitjançant microscòpia electrònica, apareixen com a material fibril·lar al reticle endoplasmàtic distribuït en zones poc extenses al voltant dels mitocondris. També s'han descrit dipòsits intersticials d'uromodulina. El dipòsit de la proteïna en les cèl·lules tubulars ocasiona la seva apoptosi i l'alliberació dels dipòsits d'uromodulina a l'interstici renal. La uromodulina pot tenir un potencial inflamatori i pot desencadenar una resposta inflamatòria i nefritis a nivell intersticial.

D'altra banda, s'ha hipotetitzat que la uromodulina podria ser responsable de la impermeabilitat l'aigua característica de la branca gruixuda ascendent de la nansa de Henle, per la seva capacitat de formar una estructura reversible de tipus gel. La uromodulina mutada no podria formar aquesta barrera perquè no arriba a la membrana plasmàtica, el que donaria lloc a una incapacitat per concentrar l'orina.

Tot i que poden existir diverses variants de transcripció d'aquest gen, només dues han estat descrites completament fins ara. Aquestes dues representen les principals variants d'aquest gen i codifiquen la mateixa isoforma.

Estructura

N-glicosilació de proteïnes vinculades (N-glicosilació de la N-glicanos) en els residus Asn (Asn-x-Ser/Thr) en les glucoproteïnes.

La proteïna de Tamm-Horsfall és una glicoproteïna àcida ancorada al GPI. No deriva de plasma sanguini, però és produïda per la branca ascendent gruixuda de la nansa de Henle del ronyó dels mamífers. Presenta una subunitat monomèrica amb un pes molecular d'uns 68-78 kD, però tendeix a formar macroagregats de diversos milions de D (Grases, Costa-Bauzá, Llobera, 1995). Tot i que el seu monòmer té un pes molecular tan baix, és fisiològicament present a l'orina en estat molt agregat. Quan aquesta proteïna es concentra a pH baix, es forma un gel. La proteïna de Tamm-Horsfall és la proteïna més abundant en l'orina dels mamífers i constitueix la matriu de cilindres urinaris derivats de la secreció de les cèl·lules tubulars renals.

Història

La glicoproteïna va ser purificada per Tamm i Horsfall a partir de l'orina d'individus sans (Tamms I & Horsfall FL, 1950). Més tard va ser detectada a l'orina de tots els mamífers estudiats.

Funció

La uropontina, la nefrocalcina i la uromodulina són les 3 glicoproteïnes urinàries conegudes que intervenen en la formació les pedres del ronyó (càlculs) contenidors de calci.

La funció de THP encara no està ben entesa. Estudis realitzats en ratolins deficients en THP van revelar que la THP pot estar involucrada en la fisiologia reguladora, i de fet participa en la funció de transport. Altres estudis suggereixen que la THP té un paper en la unió i la retenció de bacteris. Així hi ha estudis que demostren que l'E. coli que expressa pili MS (manosa-sensibles) o fímbries pot quedar atrapat per la proteïna de Tamm-Horsfall a través de les seves cadenes laterals amb manoses. La proteïna de Tamm-Horsfall forma part de la matriu en els càlculs renals, però el seu paper en la formació de càlculs renals continua en discussió i controvèrsia. Els anticossos contra la proteïna de Tamm-Horsfall s'han vist en diverses formes de nefritis (per exemple, a la nefropatia dels Balcans), però, no acaba de quedar clar si hi ha alguna importància fisiopatogènica en aquestes troballes.

Secció frontal del ronyó dret.
1. Càpsula renal, 2. Còrtex renal, 3. Columna, 4. Medul·la renal: 5. Piràmide i 6. Papil·la de la piràmide.
7. Pelvis renal, 8. Calze major, 9. Calze menor, 10. Urèter.
11. Corpuscle (del nefró)
Sistema vascular: 12. Arteriola i vènula interlobel·lars, 13. Artèria i vena arcuades, 14. Artèria i vena interlobulars, 15. Artèria renal, 16. Vena renal.
17. Hili renal, 18. Pol del ronyó (inferior) , 19. Greix del si renal.

Importància clínica de l'estudi de molècules anormals en orina

En condicions normals, les proteïnes es troben a l'orina en quantitats molt petites, sempre en funció del volum eliminat.

Les proteïnes que trobem a l'orina són bàsicament:

• Albúmina
• Globulines
• Proteïna de Tamm-Horsfall (proteïna viscosa que no es troba al plasma)
• Altres proteïnes: Transferrina i Ig A, ambdues procedents de secrecions urinàries

La detecció d'anticossos anti-THP, que presenta un bon nivell d'especificitat en pacients majors d'un any d'edat, és indicatiu d'infecció renal. Tot i així, la laboriositat i complexitat de la prova la fa molt poc accessible a la pràctica pediàtrica.

Bibliografia

• Fundamentos y técnicas de análisis bioquimico. Ed: Paraninfo. Autores. Ocon Navaza, Garcia Saavedra,Vicente Garcia.
• http://www.revistanefrologia.com/mostrarfile.asp?ID=2990.
• http://www.tesisenxarxa.net/TESIS_UV/AVAILABLE/TDX-0624109-104729//arasa.pdf Arxivat 2012-09-02 a Wayback Machine.
• Scolari F, Viola BF, Ghiggeri GM, et al. (2003). "Towards the identification of (a) gene(s) for autosomal dominant medullary cystic kidney disease.". J. Nephrol. 16 (3): 321–8. PMID: 12832729.
• Rindler MJ, Naik SS, Li N, et al. (1991). "Uromodulin (Tamm-Horsfall glycoprotein/uromucoid) is a phosphatidylinositol-linked membrane protein.". J. Biol. Chem. 265 (34): 20784–9. PMID: 2249987.
• Muchmore AV, Decker JM (1985). "Uromodulin: a unique 85-kilodalton immunosuppressive glycoprotein isolated from urine of pregnant women.". Science 229 (4712): 479–81.

doi:10.1126/science.2409603. PMID: 2409603.

• Pennica D, Kohr WJ, Kuang WJ, et al. (1987). "Identification of human uromodulin as the Tamm-Horsfall urinary glycoprotein.". Science 236 (4797): 83–8. doi:10.1126/science.3453112. PMID: 3453112.
• Hession C, Decker JM, Sherblom AP, et al. (1987). "Uromodulin (Tamm-Horsfall glycoprotein): a renal ligand for lymphokines.". Science 237 (4821): 1479–84. doi:10.1126/science.3498215. PMID: 3498215.
• Prasadan K, Bates J, Badgett A, et al. (1995). "Nucleotide sequence and peptide motifs of mouse uromodulin (Tamm-Horsfall protein)--the most abundant protein in mammalian urine.". Biochim. Biophys. Acta 1260 (3): 328–32. PMID: 7873609.
• Huang ZQ, Kirk KA, Connelly KG, Sanders PW (1994). "Bence Jones proteins bind to a common peptide segment of Tamm-Horsfall glycoprotein to promote heterotypic aggregation.". J. Clin. Invest. 92 (6): 2975–83. doi:10.1172/JCI116920. PMID: 8254051.
• Rhodes DC, Hinsman EJ, Rhodes JA (1994). "Tamm-Horsfall glycoprotein binds IgG with high affinity.". Kidney Int. 44 (5): 1014–21. doi:10.1038/ki.1993.343. PMID: 8264130.
• Fukushima K, Watanabe H, Takeo K, et al. (1993). "N-linked sugar chain structure of recombinant human lymphotoxin produced by CHO cells: the functional role of carbohydrate as to its lectin-like character and clearance velocity.". Arch. Biochem. Biophys. 304 (1): 144–53.

doi:10.1006/abbi.1993.1332. PMID: 8323280.

• Thomas DB, Davies M, Peters JR, Williams JD (1993). "Tamm Horsfall protein binds to a single class of carbohydrate specific receptors on human neutrophils.". Kidney Int. 44 (2): 423–9. doi:10.1038/ki.1993.260. PMID: 8397318.
• Badgett A, Kumar S (1999). "Phylogeny of Tamm-Horsfall protein.". Urol. Int. 61 (2): 72–5. doi:10.1159/000030292. PMID: 9873244.

Enllaços externs

• Tamm-Horsfall protein deposition Arxivat 2007-06-24 at Archive.is